慕尼黑大學(xué)LMU的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與帕金森病有關(guān)的新通路，該信號傳導(dǎo)通路受parkin調(diào)控，能夠防止神經(jīng)細(xì)胞在壓力條件下死亡，文章發(fā)表在Cell旗下的Molecular Cell雜志上。Parkin是一種與帕金森病有關(guān)的RING-between-RING-type E3泛素連接酶，具有廣泛的神經(jīng)保護(hù)性功能。 帕金森病是zui普遍的一種行動障礙，也是排在阿爾茨海默癥后的第二大神經(jīng)退行性疾病。帕金森病的病理學(xué)特征是，中腦黑質(zhì)區(qū)域中的多巴胺能神經(jīng)元損失，影響了患者的運(yùn)動控制力。其典型臨床癥狀包括：靜止性震顫、肌強(qiáng)直、行動遲緩和平衡障礙。人們發(fā)現(xiàn)，約有10%的帕金森病是由特定基因突變引起的，parkin基因就是其之一。 “科學(xué)家們對帕金森相關(guān)基因特別感興趣，因?yàn)檠芯窟@些基因的功能和故障，能夠揭示帕金森病背后的致病機(jī)制，”LMU大學(xué)的Dr. Konstanze Winklhofer說。此前，Winklhofer及其同事曾發(fā)現(xiàn)，parkin能夠在多種壓力條件下，保護(hù)神經(jīng)元免于死亡。而在這項(xiàng)研究中，他們發(fā)現(xiàn)parkin的功能喪失，明顯損害了線粒體的完整性和活性，并由此揭示了parkin保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的分子機(jī)制。線粒體是非常重要的細(xì)胞器，負(fù)責(zé)為細(xì)胞提供能源。 “我們發(fā)現(xiàn)，parkin的神經(jīng)保護(hù)活性背后，存在一條新的信號通路，”Winklhofer說。該通路將NF-B信號傳導(dǎo)與線粒體的完整性起來，其核心成員是蛋白NEMO（NF-B essential modulator），該蛋白是標(biāo)準(zhǔn)NF-B信號傳導(dǎo)所必需的。 研究顯示，Parkin蛋白能夠促進(jìn)NEMO的泛素化，通過酶促反應(yīng)為其添加一條泛素鏈。隨后，NEMO激活了一個(gè)信號級聯(lián)，通過響應(yīng)NF-B信號的啟動子元件，影響特定基因的表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)，這一通路的目標(biāo)之一就是線粒體鳥苷三磷酸酶OPA1，該基因的轉(zhuǎn)錄會被上調(diào)。而OPA1蛋白能夠維持線粒體的完整性，并防止壓力誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡。 “我們認(rèn)為，在受到壓力的細(xì)胞中，激活上述信號通路或者提高OPA1的合成，將有助于相關(guān)疾病的治療，”Winklhofer指出。除了帕金森病以外，還有一些其他神經(jīng)學(xué)疾病也與神經(jīng)元損失有關(guān)，研究人員認(rèn)為這一新信號通路很可能也牽涉其中。 現(xiàn)在，研究人員正在開展進(jìn)一步研究，尋找受新通路調(diào)節(jié)的其他分子，并將其作為潛在的治療靶標(biāo)。 |
