帕金森病和阿爾茨海默氏病是世界范圍內(nèi)zui普遍的神經(jīng)退行性疾病。常規(guī)藥物和手術(shù)治療只能緩解癥狀,不能推遲或者終止疾病進程。近年來分子生物學與醫(yī)學研究進展促進了對帕金森病和阿爾茨海默氏病發(fā)病機制的深入了解,為其基因治療策略提供了理論和實驗依據(jù)。近期來自北京大學生命科學學院的研究人員圍繞目前帕金森病、阿爾茨海默氏病的基因治療研究進展，進行了介紹，并指出了一些相關(guān)的問題。 帕金森病PD 和阿爾茨海默氏病AD是世界范圍內(nèi)普遍發(fā)生的慢性神經(jīng)退行性疾病，主要發(fā)生于中老年。隨著人口老齡化，PD和AD的發(fā)病日益增多。這兩種疾病的病變部位及病因各不相同，神經(jīng)退行性病變是它們的共同點。 到目前為止PD和AD尚不能治愈?；蛑委熓窍虬屑毎蚪M織引入外源基因片段，以其表達產(chǎn)物或關(guān)閉、抑制異常表達的基因，改變疾病的自然進程，從而達到治療目的的一種生物醫(yī)學技術(shù)。近年來隨著對神經(jīng)退行性疾病研究的逐漸深入，以及基因治療技術(shù)的日漸成熟，基因治療應用于PD和AD的可行性與有效性已經(jīng)得到了初步證實。 在這篇綜述中，研究人員概況了PD和AD的基因治療進展，其中PD由于其神經(jīng)病理主要集中在腦部較小區(qū)域而被認為特別適合于基因治療?；蛑委熍两鹕≈饕獜?/span>4條途徑入手：（1）增強腦多巴胺的合成；（2）恢復腦對多巴胺的敏感性；（3）轉(zhuǎn)有神經(jīng)保護作用的神經(jīng)營養(yǎng)因子基因；（4）抑制腦部過度活躍區(qū)域。 而阿爾茨海默氏病是以進行性認知障礙為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。AD的主要神經(jīng)病理特征為：細胞外淀粉樣蛋白沉積，細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)，突觸結(jié)合完整性降低和膽堿能神經(jīng)元的丟失。β淀粉樣蛋白前體蛋白的酶解產(chǎn)物Aβ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)不正常的蓄積是目前*的AD的發(fā)病機制。Aβ的清除障礙或者 APP后處理酶活性異常都可導致細胞外 Aβ沉積的形成。神經(jīng)纖維纏結(jié)內(nèi)的高磷酸化 Tau蛋白的蓄積是導致 AD的另一個重要原因。AD病人腦中膽堿能神經(jīng)元死亡嚴重，而膽堿能神經(jīng)元在認知功能尤其是記憶中起重要作用。AD目前尚不能治愈，藥物治療也只能減緩癥狀，不能阻止其發(fā)展進程。目前AD的基因治療有兩種方案：（1）為膽堿能神經(jīng)元提供營養(yǎng)；（2）降低有神經(jīng)毒性的Aβ的水平。 隨著人口老齡化， PD和AD在現(xiàn)代社會越來越得到人們的關(guān)注并成為研究的熱點。神經(jīng)系統(tǒng)的特性決定了常規(guī)方法在治療 PD和AD的局限性，而基因治療能從疾病的基因水平入手，具有特殊優(yōu)勢。盡管基因治療 PD和AD已經(jīng)在開展臨床研究，但若要在臨床上應用推廣尚需做深入研究。 作者指出，首先，進一步加強PD和AD的病理生理學、分子細胞機制及更準確的診斷生物標志研究，為基因治療提供更準確的治療靶點，并做到早診斷早治療。一旦找到適當?shù)闹委煱悬c，基因治療不僅在緩解癥狀上，而且在改變疾病的進程上，甚至治愈 PD和AD，都將前進一大步。第二，要加強基因治療的給藥方法研究。目前基因治療的臨床前研究和臨床試驗，治療基因的導入基本上是通過手術(shù)這種入侵式的給藥方式，這種給藥方式給患者帶來較大的傷害和風險，技術(shù)操作難度大。如何用非入侵的方式或傷害zui小的入侵方式準確地把治療基因輸送到治療靶點，將是未來研究的重要課題。 其次，目前研究中使用的載體多為 AAV載體，其他載體的安全性尚需進一步的評價。理想的載體應該是能夠通過血腦屏障，利用細胞特異通道的特異受體，把目的基因轉(zhuǎn)運到治療靶點可控、持續(xù)高水平地表達出功能蛋白。zui后，有關(guān)基因治療臨床試驗的倫理問題必須面對。一個有認知障礙的患者能夠?qū)εR床試驗有詳細的知情權(quán)嗎？被排除在試驗之外對他們是不公平的。解決了上述問題，則基因治療在神經(jīng)退行性疾病的治療中將會發(fā)揮更加出色的作用。 |
