糖皮質激素是一類用于治療外傷、敗血癥、瘧疾、腎透析和化療等導致的某些類型貧血，促進患者紅細胞生成的藥物。近日來自Whitehead研究所的研究人員確定了糖皮質激素的一個靶蛋白。這一研究發(fā)現(xiàn)有可能推動研發(fā)出可提高這一蛋白質生成，且不會引起與糖皮質激素相關的嚴重副作用的藥物。研究論文發(fā)表在本周的《自然》（Nature）雜志上。 麻省理工學院教授、Whitehead研究所創(chuàng)始成員Harvey Lodish說：“這一研究具有重要的醫(yī)學意義，我們正利用它來尋找一種更好的方法，提高這些患者的紅細胞生成。通過它我們重新認識了干細胞的自我更新調控機制，并為我們提供了一種全新的方式，思考如何能夠利用一種RNA結合蛋白來維持干細胞和祖細胞。” 貧血是由于紅細胞生成這一多步驟過程發(fā)生異常所導致。一些常見貧血可采用一種重組激素紅細胞生成素（EPO）進行治療，EPO通常在紅細胞生成較晚階段刺激紅血細胞生成。 然而，也有某些貧血對于EPO無反應，大量患者醫(yī)療需求無法得到滿足。就先天性再生障礙性貧血（Diamond Blackfan anemia，DBA）而言，患者缺乏足夠數(shù)量的EPO反應細胞。相反，用強的松（prednisone）或潑尼松龍（prednisolone）等糖皮質激素治療對EPO耐藥的DBA和其他貧血，則可提高響應EPO的晚期祖細胞數(shù)量。但這些藥物可造成一系列的不良影響，包括骨密度降低、免疫抑制、生長發(fā)育遲緩和白內障，特別是給年輕患者造成了沉重的負擔。 在較早期的研究工作中Lodish實驗室證實，糖皮質激素是通過作用于紅細胞早期祖細胞，即紅系爆式集落形成單位（Burst Forming Unit-erythroid , BFU-E），來促進紅細胞生成的。在紅細胞生成過程中，BFU-Es生成了稱作為紅系集落形成單位（colony forming unit-erythroid,CFU-Es） 的較晚期祖細胞。隨后在EPO刺激下，CFU-Es生成原始紅細胞，zui終變?yōu)榧t血細胞。在成熟之前BFU-Es可分裂多次，但它具有有限的自我更新能力。在接觸糖皮質激素后，相比平常BFU-Es可以分裂更多次數(shù)，使得zui終它們生成的紅血細胞總量增多。 為了確定糖皮質激素延長BFU-Es自我更新期的機制，Lodish實驗室的研究生張凌波（Lingbo Zhang，音譯）研究了這些藥物對小鼠BFU-Es的效應。 張凌波證實，糖皮質激素提高了Zfp36l2蛋白的表達，Zfp36l2結合到了推動BFU-Es分化的信使RNAs （mRNAs）上。在Zfp36l2的影響下，BFU-Es增加了數(shù)輪自我更新細胞分裂，zui終形成了更多的EPO反應性CFU-Es，在體外可將紅細胞產(chǎn)量提高達20倍。 張凌波說：“發(fā)現(xiàn)機體利用一個必需基因來觸發(fā)這一過程，這令我們感到驚訝。但這還只是剛剛開始。糖皮質激素在這些細胞中的功能，一直就像一個黑盒子，現(xiàn)在我們了解到了一點點這一黑盒子中發(fā)生事件。這將有助于我們實現(xiàn)我們的目標，找到一種激素或藥物來替代糖皮質激素。” |
